脂肪酸效果觸發(fā)如同開“盲盒”

脂肪酸分為飽和脂肪酸與不飽和脂肪酸，后者又根據(jù)所含雙鍵的不同分為單不飽和脂肪酸和多不飽和脂肪酸。人體無法合成的Omega-3脂肪酸就是一種多不飽和脂肪酸。

已有研究表明，人體服用適量Omega-3脂肪酸，具有健腦強腦、調(diào)節(jié)血壓、減少炎癥甚至降脂等功效。但Omega-3脂肪酸進入人體后，要想發(fā)揮作用，必須找到一個幫手——Omega-3魚油受體。

張巖說，通俗地講，這就好比角色進入游戲界面，需要先找到NPC（非玩家角色）激活劇情，然后在NPC幫助下，控制多種道具、資源，最終完成任務。

Omega-3魚油受體屬于人體中最龐大的膜蛋白家族——G蛋白偶聯(lián)受體（GPCR）家族，具有提升胰島素敏感性、控制脂肪生成等多種作用，可以識別Omega-3脂肪酸在內(nèi)的多種飽和與不飽和長鏈脂肪酸。

“Omega-3魚油受體被激活后，可以與多種下游效應物偶聯(lián)，包括多種G蛋白和β阻遏蛋白等，再引發(fā)相應的細胞響應和生理作用?！睆垘r介紹，不同的脂肪酸激活Omega-3魚油受體的效果并不同，如同開一個“盲盒”，只有某些不飽和脂肪酸是對人體有益的。

由于GPCR信號轉(zhuǎn)導復合物結(jié)構非常不穩(wěn)定，而且長鏈脂肪酸分子非常相似，長久以來很難被辨別、捕捉，科學家們一直試圖厘清不同脂肪酸觸發(fā)不同激活效應的原理。

張巖團隊長期專注細胞跨膜信號轉(zhuǎn)導的機制研究和精準調(diào)控手段設計，此前曾在國際首次獲得了GPCR信號轉(zhuǎn)導復合物的高分辨率冷凍電鏡三維結(jié)構，可從原子層面解析生命接收信息、處理信息和編譯信息的過程，而這正是本次研究的技術支撐之一。

此次，聯(lián)合團隊以Omega-3魚油受體識別不同雙鍵修飾的不飽和脂肪酸，及其與Omega-3魚油受體偏向性信號的聯(lián)系，作為研究的切入點。

信號傳導過程中有項特殊指令

Omega-3魚油受體如何識別不同的飽和、不飽和脂肪酸及其合成化合物？哺乳動物是否有一個既定的系統(tǒng)識別這些雙鍵修飾？脂肪酸中，單鍵和雙鍵的區(qū)別細微，如何精細調(diào)控受體蛋白，并將其轉(zhuǎn)化為特定的生物信號傳導？

通過良渚實驗室的冷凍電鏡設施，研究人員成功從原子分辨率水平解析了4種不同類型的脂肪酸和人工合成激動劑TUG891，分別刺激Omega-3魚油受體，形成信號轉(zhuǎn)導復合物的精細三維結(jié)構，發(fā)現(xiàn)不同雙鍵修飾的不飽和脂肪酸都能激活Omega-3魚油受體。

張巖解釋，導致不同結(jié)果的奧秘在于，不同脂肪酸的單鍵和多鍵就像不同鑰匙的齒紋，激活Omega-3魚油受體后，在鎖芯中的打開方式不同?！半m然打開的是同一把鎖，但走進的卻是不同的世界。”

此外，研究人員發(fā)現(xiàn)不同的不飽和脂肪酸的雙鍵排布組合，與Omega-3魚油受體中芳基氨基酸的特定組合會產(chǎn)生相互作用，或者與其他氨基酸產(chǎn)生特定疏水作用，這對確定下游信號傳導譜圖等起到了重要作用。

該論文第一作者、浙江大學邵逸夫醫(yī)院博士毛春友說：“Omega-3魚油受體響應不同實驗對象的信號刺激時，可以介導多種下游效應G蛋白的信號通路，而不同G蛋白在介導受體下游的不同功能中起關鍵作用?！?/p>

經(jīng)過上下游層層傳導，由于每個信號的編譯處理不同，每個環(huán)節(jié)接收到不同的信號便會發(fā)出不同的指令。研究團隊通過功能性實驗，證明了Omega-3脂肪酸之所以對人體有益，是因為它激活Omega-3魚油受體后，增加了一條偶聯(lián)Gs蛋白的指令，讓原本可能朝其他方向走去的信號通往有益于代謝的道路。通過結(jié)構分析、分子動力學模擬和突變篩選，團隊進一步揭示了配體結(jié)合口袋與不同效應G蛋白募集的傳遞路徑。

張巖表示，這項研究詳細介紹了Omega-3魚油受體識別不同雙鍵修飾的不飽和脂肪酸的模式，揭示了不同脂肪酸引發(fā)Omega-3魚油受體產(chǎn)生下游特定信號譜圖的機制，未來有助于開發(fā)出性能更優(yōu)的魚油分子產(chǎn)品，滿足現(xiàn)代保健的需求。

他們對一個大型的中年和老年女性隊列進行了腸道菌群檢測，包括菌群多樣性、益生菌豐度，還檢測了血清中omega-3不飽和脂肪酸的水平。他們發(fā)現(xiàn)飲食中omega-3不飽和脂肪酸攝入更多血清中水平更高的女性其腸道菌群的種類也更加多樣。而菌群的多樣性與許多健康狀況都有相關性，比如糖尿病、肥胖和炎癥性腸病。

文章作者Ana Valdes教授表示：“人類腸道得到了許多關注，并且科學家們發(fā)現(xiàn)腸道與許多種人類健康問題都有聯(lián)系。我們的消化系統(tǒng)中駐扎著幾萬億微生物，其中大多數(shù)都對我們有益，在消化、免疫系統(tǒng)甚至體重調(diào)節(jié)方面發(fā)揮重要作用?！?/p>

“在關于Omega-3脂肪酸和腸道菌群組成的關系方面，我們這項研究是有記載的最大的研究。這一隊列中共有876名女性志愿者，我們曾經(jīng)借助該隊列研究人類基因?qū)w重和疾病相關腸道菌群的貢獻。通過調(diào)查問卷我們進一步了解了他們飲食中Omega-3脂肪酸的攝入情況，發(fā)現(xiàn)這一數(shù)據(jù)與他們血清中Omega-3脂肪酸的水平都與腸道益生菌的多樣性和豐度有很強的關聯(lián)。”

研究人員還發(fā)現(xiàn)血清中高水平的omega-3脂肪酸還與腸道中一種叫做N-carbamylglutamate（NCG）的化合物水平升高有關。這種化合物能夠降低動物腸道中的氧化應激水平，研究人員認為omega-3發(fā)揮的一些好的作用可能與誘導細菌產(chǎn)生了這種物質(zhì)有關。

之前一些研究曾經(jīng)發(fā)現(xiàn)omega-3脂肪酸在減輕胰島素抵抗、高血壓、關節(jié)炎、血栓，降低一些癌癥風險，防止認知下降方面有作用。這項新研究又增添了新證據(jù)表明omega-3脂肪酸還可以在多樣性和組成方面改善腸道菌群。